تشكل الكيمياء الحيوية الأساس لكشف أسباب البورفيرينات وتشخيصها ومعالجتها

لقد وصفت ستة أنماط رئيسة من البورفيرينية، ناجمة عن كظم في فعاليات الإنزيمات من 3 إلى 8 المبينة في الشكل 34-9 .

لذلك فإن مقايسة فعالية واحد أو أكثر من هذه الإنزيمات باستخدام المصدر المناسب (كالكريات الحمراء) مهم في وضع التشخيص الدقيق في الحالات المشتبه بأنها بورفيرينية. فالأفراد الذين لديهم فعالية الإنزيم 1 (سنتاز ALA) منخفضة لا يصابون بالبورفيرينية (انظر الجدول 34-2). أما الأفراد بفعاليات منخفضة من الإنزيم 2 (ديهدراتاز ALA) فقد أشارت التقارير بأنهم مصابون، لكن هذه الحالات نادرة للغاية.

إن البورفيرينات الموصوفة هي عموماً حالات موروثة على كووموسوم جسدي سائد، فيما عدا بورفيرينية تكون الحمر الولادية Congenital Erythropoietic) (Porphyria، التي تورث بشكل متنح. ولقد تم في بعض الحالات تحديد الشذوذات الدقيقة في الجينات الموجهة لتخليق الإنزيمات المساهمة في التخليق الحيوي للهيم. وهذا جعل من التشخيص قبل الولادة لبعض البورفيرينات أمراً ممكناً. وكما هو الحال فعلأ بالنسبة لأغلب الأخطاء الخلقية، تنجم العلامات والأعراض السريرية لببورفيرينية إما عن عوز بالنواتج الأيضية بعد الإحصار الإنزيمي، أو عن تراكم نواتج الأيض خلف هذا الإحصار. وحينما تحدث الآفة في الإنزيم بشكل مبكر في السبيل قبل أن تتشكل مولدات البورفيرين (كالإنزيم 3 بالشكل 34-9، في البورفيرينية الحادة المتقطعة)، يتراكم كل من ALA و PBG في أنسجة الجسم وسوائله (الشكل 11-34). ويمكن أن يؤدي أحد هذين الموكبين أو كلاهما إلى تأثيرات سامة في الأعصاب البطنية والجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى الألم البطني وأعراض عصبية نفسية تشاهد في هذا النمط من البورفيرينية. أما الأسس الكيميائية الحيوية المحتملة لهذه الأعراض فهي أن ALA قد يثبط ATP أز في النسيج العصبي، أو أن ALA قد يقبط من الدماغ ويسبب بطريقة ما شلل التوصيل.

من جانب أخر، تؤدي الإحصارات الإنزيمية في أواخر السبيل إلى تراكم مولدات البورفيرين المشار إليها في (الشكلين 34-9 و 34-11).

وتسبب نواتج أكسدتها، أي مشتقات البورفيرينات الموافقة، احساسية الضوئية، وهى تفاعل تجاه الضوء المرئي بطول 400 نانومتر تقريباً. ويعتقد أنه عندما تتعرض البورفيرينات لضوء له طول هذه الموجة، فإنها تصبح «مستثارة»، ثم تتفاعل مع الأكسجين الجزيئي لتشكيل الجذور الأكسجينية. وتقوم أنماط هذه الأخيرة بأذية الجسيمات احالة والعضيات الأخرى، فتحرر الجسيمات الحالة المتضررة ما تحويه من إنزيمات التدرك، مسببة درجات متفاوتة من الأذية الجلدية، بما في ذلك الندوب.

يمكن تصييف البورفيرينات على أساس الأعضاء أو الخلايا الأكثر تأثرا. وهي، بشكل عام، الأعضاء أو الخلايا التي يكون فيها تخليق الهيم نشيطاً على نحو خاص. ويقوم نخاع العظام بتخليق كميات معتبرة من الهيموجلوبين ويكون الكبد نشيطاً في تخليق بروتين هيمي آخر هو السيتوكروم P450. لذلك فإن أحد نصنيفات البورفيرينات هو الذي يشير إلى أنها إما أن تكون مكونة للحمر أو كبدية بشكل رئيسي، وتدخل أانماط البورفيرينية ضمن هذين الصفين، كما هو موضح في الجدول 34-2. والسؤال المطروح الآن هو: لماذا تؤثر أنماط نوعية من البورفيرينية في أعضاء معينة أكثر من تأثيرها في أعضاء أخرى؟ والإجابة الجزئية عن ذلك هي أن مستويات نواتج الأيض التي تسبب الأذية (مثل ALA أو PBG أو البورفيرينات النوعية) يمكن أن تتباين بشكل واضح في مختلف الأعضاء والخلايا، بحسب الفعاليات المختلفة لإنزيماتها المشكلة للهيم.

كما سبق وذكرنا، إن سنتاز ALA هو الانزيم المنظم الأساسي في سبيل التخليق الحيوي للهيم. لذلك فهو مهم لفهم آلية تنظيمه، لكي ندرك بعض خصائص هذه الأمراض. فسفتاز ALA يكون معرضا لكل من التحريض والكظم، ويمكن أن تزداد فعاليته بوضوح (حتى 50 ضعفا) في بعض الحالات. ويحرض عدد كبير من الأدوية هذا الإنزيم (مثل الباربيتورات والجريزيوفولفين Griseofulvin) حيث تفعل أغلب الأدوية ذلك تححريض السيتوكروم P450 ، الذي يستخدم الهيم، فهو بذلك يزيل كظم (يحرض) سنتاز ALA. وعند المرضى بالبورفيرينية، يؤدي ازدياد فعالية سنتاز ALA إلى ارتفاع مستويات طلائع الهيم المؤذية بشكل كامن قبل الإحصار الأيضي.

لذلك فإن أخذ الأدوية التي تسبب تحريض السيتوكروم P450 (المعروفة بمحرضات الجسيمات الصفرية) يمكن أن يحرض هجمات البورفيرينية. يمكن، عموماً، إثبات تشخيص نمط نوعي من البورفيرينية بأخذ القصة السريرية والعائلية في الحسبان، وكذلك الفحص السريري والفحوص المخبرية المناسبة. ويدرج (الجدول 34-2) الموجودات الرئيسية في الأنماط الأساسية الست للبورفيرينية.

ممكن للمستويات العالية من الرصاص أن تؤثر في أيض الهيم عن طريق الارتباط مع زمر السلفهيدريل SH في الإنزيمات، مثل الفروكيلاتاز (Ferrochelatase) وديهيدراتاز ALA. وهذا يؤثر في أيض البورفيرين. وتوجد مستويات مرتفعة من البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء، ومستويات مرتفعة من ALA والكوبروبورفيرين في البول.

يؤمل في أن تصبح معالجة البورفيرينات ممكنة على المستوى الجيني. أما في الوقت الحاضر، فالمعالجة عرضية بشكل أساسي. ومن المهم أن يتجنب المرضى أية أدوية ومخدرات، بما في ذلك الكحول، التي مكن أن تسبب تحريض السيتوكروم P450. كما أن تناول كمية كبيرة من الطعام الفني بالسكريات (كمية كبيرة من الجلوكوز) أو إعطاء الهيماتين (هيدروكسيد الهيم) قد يكظم سنتاز ALA، مما يؤدي إلى تناقص بإنتاج طلائع الهيم المؤذية.