مقاومة المضادات الحيوية

في الوقت الحاضر اصبح العديد من الاحياء الممرضة مثل البكتريا والفطريات والخمائر مقاومة للمضادات الحيوية وحتى الأدوية الكيماوية. وبعض البكتريا يمكن ان تقاوم كل المضادات الحيوية المستعملة وهي التي يطلق عليها أحياناً Superbugs. فتشير الاحصاءات الى ان أكثر من مليون طن من المضادات اطلقت اثناء الـ 50 سنة الماضية، وهذه ادت الى تدفق كبير للجينات في عالم الميكروبات. فقبل استعمال المضادات الحيوية كانت الاحياء المقاومة للمضادات غير موجودة في الإنسان والحيوان، ولكن الاحياء وخاصة البكتريا اكتسبت المقاومة من مصادر خارجية او طورتها داخل الخلايا، وانتشرت المقاومة بشكل رهيب بواسطة البلازميدات وغيرها من وسائل الانتقال الافقي للجينات مما ساعد الاحياء على مواجهة الضغط الانتخابي الذي تفرضه المضادات.

وأصبحت مقاومة الاحياء متعددة اي ان السلالة الواحدة يمكن ان تقاوم عددا من المضادات فظهرت سلالات خطيرة مثل سلالات (Methicillin –resistant Staphylococcus aureus) MRSA وسلالات خطرة من E. coli و Klebsiella وبكتريا السل. واصبحت الاصابات المستعصية مصدرها مكان الاستشفاء وهي المستشفيات والتي اطلق عليها (Hospital acquired infections) HAIs فهي تؤدي في بعض الدول المتقدمة الى حدوث 5000 وفاة سنويا، وتحدث الاصابة الاكثر من ربع مليون ممن يترددون على المستشفيات الكبيرة سنويا، وسجلت في بعض الدول المتقدمة أيضاً نسبة 9% من الاصابات للراقدين في المستشفيات.

وبلغة الارقام يمكن ملاحظة ان بكتريا السيلان Gonococci كانت في الستينات حساسة لـ 1.2 × 10⁶ وحدة عالمية من Penicillin G وأصبحت في بداية التسعينات تحتاج الى 2.4× 10⁶ وحدة عالمية من Penicillin G وازدادت بعد ذلك الى 4.8 × 10⁶ وحدة وربما ازدادت أكثر في الوقت الحاضر. ولذلك تعالج الحالات المستعصية باستعمال تشكيلة من المضادات لمحاربة الاحياء المقاومة ولكن هذا يكون غير مجديا وذلك :

• زيادة التداخل بين الأدوية او المضادات.
• زيادة كلفة العلاج.
• تجعل المريض تحت خطر أكبر.
• احتمالية زيادة المقاومة بشكل كبير.

وكل هذه تؤدي الى تعقيد عملية العلاج.

طبيعة المقاومة

هناك عدة جوانب لدراستها لغرض فهم عمليات المقاومة قبل محاولة دراسة امكانية السيطرة عليها ومنها :

مقاومة لا وراثية : قد تكون المقاومة ناتجة عن غياب الهدف فمثلا البنسيلينات تؤثر على الببتيدوكلايكان الموجود في البكتريا فقط فلذلك لا يتوقع ان يؤثر في الفطريات والخمائر. اضافة الى ذلك ذكر سابقا ان البنسيلينات تؤثر على الاحياء التي هي في حالة نمو لذلك تظهر الخلايا الهاجعة المقاومة، في حين ان استئناف النمو يعيدها الى حالة الحساسية.

وكذلك الحال مع بكتريا Mb. tuberculosis التي تعيش في أنسجة المضيف لسنين عديدة بعد الاصابة ولكن تكون مكبوتة بآليات دفاعات الجسم وتبقى بدون تكاثر وتكون الخلايا المقيمة مقاومة للأدوية ولا يمكن التخلص منها، ولكن عندما تبدأ بالتضاعف بعد حصول إحباط لمقاومة المريض تصبح حساسة للأدوية التي كانت مقاومة لها.

ويمكن لبعض الاحياء ان تفقد الهدف الذي يتأثر بالدواء بعد عدة اجيال من نموها بوجود الدواء وبذلك تصبح مقاومة فمثلا تفقد البكتريا بعض مكونات جدارها الخلوي وتتحول الى L – form الخيطية أثناء اعطاء البنسيلين وتصبح مقاومة له، ويمكن ان تبقى لعدة أجيال في حالة مقاومة وعندما تستعيد جدرانها الخلوية السليمة تصبح حساسة للبنسلين ومركبات اللاكتام الاخرى.

والمقاومة الاخرى التي ليس لها أصل وراثي تنشأ من عدم وصول المضادات الى اهدافها نتيجة للحواجز النضوحية، فالبكتريا السالبة لصبغة كرام الحاوية على الغشاء الخارجي لا تسمح لعدد كبير من المضادات ذات الوزن الجزئي الكبير بالمرور او الدخول إليها. وكذلك المضادات ذات الطبيعية الكارهة للماء او المحبة للماء يمكن ان تصطدم بالطبيعة الكيماوية للأغشية الخارجية. كما ان طبيعة الاصابة يمكن ان تؤثر في المقاومة مثل صعوبة وصول المضادات او الادوية الى داخل الخراجات.

 ويؤثر التركيز على المقاومة فبعض المضادات يمكن ان تتايض داخل الجسم وتفرز بعد ذلك، اي تحصل زيادة في تركيز المضاد لمدة قصيرة تمثل الذروة ثم ينخفض تركيزه، وهذا يؤدي الى ان البكتريا التي تحتاج الى تراكيز عالية لمدة طويلة سوف لا تتأثر وانما يكون حافزا لها لتطوير المقاومة

وبعض المضادات تتراكم وتتركز بسرعة في بعض المناطق في الانسجة والاعضاء وتبقى الاجزاء المصابة واحياؤها بعيدة عن الادوية.

المقاومة ذات الاصل الوراثي

أغلب الاحياء التي اصبحت مقاومة للأدوية طورتها بحصول تغيير وراثي والذي أعقبه انتخاب بوجود المضاد الحيوي، وتقسم المقاومة الى :

• مقاومة وراثية كروموسومية

ويمكن ان تحدث نتيجة الطفرات الوراثية التلقائية في الموقع الذي يتأثر بالدوام، ولذا فهو يعمل بوجود المضاد او الدواء ويعمل الاخير كعامل انتخابي فيشجع الخلايا المقاومة ويقتل الحساسة فالطفرات التلقائية تحدث بتردد ^12-10 – ^7-10 ومثل هذا التردد القليل قد لا يكون مسئولا عن تطور المقاومة في المريض أثناء مدة المرض والتي تعد قصيرة. ولكن في بعض الأحيان مثل مضاد الريفامبيسين تحدث الطفرات بتردد أعلى يصل الى ^7-10 – ^5-10 وهذا يؤدي الى نشؤ الطفرات بمعدلات عالية، ولذلك كانت المعالجة بالريفامبسين لوحده فاشلة.

والطفرات الكروموسومية تؤدي الى تغيير تركيبي في المستلم مثل تغيير البروتين P12 الذي يرتبط الى الستربتومايسين وكذلك البروتينات الرابطة للبنسيلينات.

وتزداد مقاومة البكتريا على وجه الخصوص مقارنة بالأحياء المجهرية الاخرى نتيجة لوجود التواليات قصيرة السلسلة SSR في الكروموسوم بكثرة والتي تهيأ الفرصة لتغييرات كروموسومية كثيرة مؤدية عمليات التطور. كما ان وجود المضادات والمواد الكيماوية الدوائية في محيط الخلايا يجعلها تحت اجهادات كبيرة لذلك تظهر فيها الخلايا ذات القابلية العالية على التطفر الفائق.

• المقاومة الوراثية اللا كروموسومية : وتتمثل هذه بوجود العناصر الوراثية المتحركة مثل البلازميدات والجينات القافزة والتي تشفر عادة لانزيمات تفكك المضادات الحيوية. كما ان البلازميدات الواحدة يمكن ان يضفي المقاومة لأكثر من مضاد.

فبلازميد المقاومة R factor ينتقل بأكثر من طريقة، والبكتريا السالبة لصبغة كرام تتبادل هذه العوامل بطريقة الاقتران، اما في البكتريا الموجبة لصبغة كرام فيمكن ان تنتقل عوامل المقاومة بالتحول او التنبيغ.

وهناك بلازميدات متعددة المضايف مثل البلازميد pAMB1 الذي عزل من أجناس بكتيرية متعددة من البكتريا الموجبة لصبغة كرام، والبلازميد Rp4 الذي عزل من البكتريا السالبة لصبغة كرام. وتوجد جينات مقاومة على بلازميدات غير اقترانية ولكنها يمكن ان تنقل وتتحرك بواسطة البلازميدات الاقترانية، كما ان الجينات يمكن ان تتحرك من بلازميد الى اخر بشكل يعتمد على بروتين recA او بعملية القفز بالنسبة للجينات القافزة.

ويمكن ان تنتقل المقاومة بين الاجناس المختلفة مثل انتقال البلازميد TEM-1 الحاوي على جين قافز الذي انتقل من البكتريا المعوية الى مكورات السيلان البنية، كما يمكن للقافزات ان تنتقل دون البلازميد مثل انتقال Tn4 من بلازميد البكتريا المعوية الى بلازميد مكورات السيلان البنية. اضافة الى وجود امكانيات لانتقال المقاومة من البكتريا الموجبة لصبغة كرام الى البكتريا السالبة لصبغة كرام وبالعكس في الطبيعة.

اصول المقاومة

قد تكون المقاومة للمضادات الحيوية مكتسبة من الاحياء التي أنتجتها وانتقلت افقيا الى الاحياء الاخرى وهذه الاحتمالية تشكل نسبة قليلة، اما الاحتمالية الاكبر فهي حصول تغيرات وراثية داخل الخلية اي في الكروموسومات او اكتساب صفات المقاومة من العناصر المتحركة مثل البلازميدات.

المصادر

الخفاجي , زهرة محمود (2008) . التقنية الحيوية الميكروبية (توجهات جزيئية ) . معهد الهندسة الوراثية والتقنية الحيوية . جامعة بغداد .