لم تصلنا معلومات عن بدء تأسيس الحضر ونموها في الازمنة القديمة. وتدل النقوش المكتشفة على أنها كانت في مرحلة ازدهار ونمو، منذ القرن الأول قبل الميلاد. ولا بد انها استفادت من الاحوال التي سادت آنذاك، حيث كان ملوك الفرث يواجهون، في العراق والمشرق، اضطرابات أدت الى ضعف سيطرتهم، والى ظهور عدد من الممالك الصغيرة في حدياب (عند الزاب) وفي الرها، وأرمينيا. كما تقدم الرومان، وسيطروا على بلاد الشام ومصر. وكانت هذه الممالك في منازعات مستمرة، أدت الى اضعافها، ويسرت لأهل الحضر الافادة منها بالحفاظ على استقلالهم وتأمين السلم في منطقتهم، وحماية التجارات المارة بهم، وتوطيد قوتهم العسكرية، مما أدى الى زيادة الرخاء عندهم، وقوى حكامهم، الذين اتخذوا لقب (السيد) مظهراً لزيادة سلطانهم. ومن أبرز هؤلاء السادة نشريهب وابنه ورود.

بلغت الحضر، في أوائل القرن الأول الميلادي، درجة كبيرة من القوة، فعني حكامها بتحصينها ورم اسوارها وصارت قاعدة عسكرية، وتجمعت فيها القبائل؛ وصمدت امام جيوش تراجان، عندما تقدم لغزو العراق سنة 117م. وكان رئيس الحضر آنذاك نصرو مريا، السيد الذي حكم خمس عشرة سنة أعقبه بعدها معنو.

ثم ولي الحكم فيها ولجش الذي اتخذ له لقب (ملك العرب)؛ وبه بدأ عهد الملكية الذي تميز بتمتع الحضر بالاستقلال. ومما اعانه على ذلك الاضطرابات والحروب التي استعرت بين الرومان والفرث فأضعفتهما، واستفادت من ذلك الحضر فوسعت نشاطها التجاري وأمنت السلم في ديارها، ومدت سلطانها الى الخابور غربا والى دجلة شرقا.

ومن أبرز حكامها في هذا العهد سنطروق الأول الذي وقف على الحياد في الحروب التي استعرت؛ فعزز اسوار الحضر، ووسع المعبد الكبير وأضاف إليه عدة ابنية، واقام له عددا من التماثيل، دون على كل منها لقبه (ملك العرب)؛ وضرب نقودا عليها صورة النسر، رمزا لإله الشمس، مع عبارة (الحضر مدينة الشمس)؛ وعلى وجهها الثاني، صورة اله الشمس بهيئة شاب حول رأسه هالة مشعة.

ومن ابرز الملوك بعد سنطروق الملك عبد سميا وابنه سنطروق الثاني الذي بلغت في زمنه الحضر اوج عزها وازدهارها وتوسعها، ولقب نفسه بـ (المظفر ملك البلاد العربية). وفي زمنه تقدم الساسانيون، واجتاحوا العراق، فادرك سنطروق خطرهم، فحالف الرومان، وسمح لهم بإقامة حامية، وشاركهم في مقاتلة الساسانيين. غير ان الجيوش الساسانية تقدمت، وعلى راسها ملك الساسانيين سابو الأول، وحاصرت الحضر في سنة 241، واجبرتها على الاستسلام، ففقدت استقلالها، وصارت ضمن دولة الساسانيين. ومع ان ابنيتها وعمارتها ظلت قائمة لم تدمر، الا ان الحروب الكثيرة التي شنها الساسانيون ادت الى تدهور احوال بلاد الجزيرة الفراتية وركود الحياة الاقتصادية فيها، ففقدت الحضر اهميتها، وانكمش دورها، ولم يعد لها الا ذكريات ماضيها يرددها الشعراء، وقصص يتناقلها الناس، وخاصة عن دور الضيزن، ابنه ملكها التي اعانت الساسانيين على الاستيلاء على المدينة والقضاء على استقلالها.