أخذ قريش يعذبون من أسلم بمكان أعدوه لذلك، ويُسمعون النبي صلى الله عليه وآله وسلم السب والوعيد عند طوافه بالبيت، ويعاقبون من أصغى لقوله أشد العقاب ويقولون إن جابرًا النصراني بمكة يمليه آيات من القرآن فنزلت آية ﴿وَلَقَدْ نَعْلَمُ أَنَّهُمْ يَقُولُونَ إِنَّمَا يُعَلِّمُهُ بَشَرٌ لِسَانُ الَّذِي يُلْحِدُونَ إِلَيْهِ أَعْجَمِيٌّ وَهَذَا لِسَانٌ عَرَبِيٌّ مُبِينٌ). واشتد الأذى فأذن رسول الله صلى الله عليه وآله وسلم لمن ليس له عشيرة تحميه بالهجرة إلى الحبشة، فتتابعت جموع مجموعها ثلاثة وثمانون رجلًا وثماني عشرة امرأة سوى الصغار، فبعثت قريش عبد الله بن أبي ربيعة وعمرو بن العاص بهدية إلى النجاشي ليمكنهما من المهاجرين، فأبى، فقال له ابن العاص: سَلْهُمْ عَمَّا يقولون في عيسى. فسألهم فقالوا ما في القرآن من أنه كلمة الله ألقاها إلى مريم العذراء، فلم ينكر النجاشي ذلك وأبقاهم في جواره آمنين وأعاد هذين بالهدية، فعلمت قريش أن الإسلام آخذ في الازدياد، فتعاهدت على بني هاشم وبني عبد المطلب أن لا يناكحوهم ولا يبايعوهم، وكتبوا بذلك صحيفة علقوها بالكعبة وأسلم حمزة عم النبي صلى الله عليه وآله وسلم وشج بالقوس أبا جهل لشتمه النبي صلى الله عليه وآله وسلم ، ثم أسلم عمر، فارتاعت قريش وعز به الإسلام بعد أن كان شديد العداوة للنبي صلى الله عليه وسلم ، وقدم من مهاجري الحبشة ثلاثة وثلاثون رجلًا بلغهم خبر إيمان أهل مكة، وعلموا كذبه حين قربوا فدخلوا مستخفين، وما زال أبو طالب يدافع عن رسول الله حتى مات في شوال سنة عشر من النبوة ثم تُوُفِّيَتْ السيدة خديجة هذه السنة، فتتابعت على رسول الله صلى الله عليه وآله وسلم بموتهما الشدائد ونالت منه قريش خصوصا أبو لهب والحكم بن العاص وعقبة بن أبي معيط، فإنهم كانوا جيرانه يؤذونه بإلقاء القاذورات عليه وقت صلاته وطعامه، وسافر إلى ثقيف بالطائف ودعاهم إلى الإسلام، فأبوا وأغروا به سفهاءهم وعبيدهم يسبونه ويصيحون به حتى ألجَئوه إلى حائط، وعادوا فقال (صلى الله عليه وآله وسلم) : «اللهم إليك أشكو ضعف قوتي وقلة حيلتي وهواني على الناس، يا أرحم الراحمين، أنت رب المستضعفين وأنت ربي على من تكلني إن لم تكن علي غضبانًا فلا أبالي.» ثم قدم إلى مكة وقومه على أشد مما كانوا عليه من الخلاف. وتزوج(صلى الله عليه وآله وسلم) قبل الهجرة بعد وفاة السيدة خديجة السيدة عائشة بنت أبي بكر الصديق، ودخل بها بعد الهجرة بثمانية أشهر ولها تسع سنين وكانت نساؤه خمس عشرة، دخل بإحدى أو ثلاث عشرة، وأولاده من خديجة إلا إبراهيم فمن مارية القبطية، ولدته في ذي الحجة سنة ثمان من الهجرة، وتوفي سنة عشر وأولاده الذكور من السيدة خديجة القاسم وعبد الله الملقب بالطيب والطاهر ماتا ،صغيرين والإناث فاطمة زوج علي (عليهم السلام)، وزينب زوج أبي العاص، فرَّق رسول الله صلى الله عليه وآله وسلم بينها وبين زوجها بالإسلام، ثم ردها إليه بالنكاح الأول حين أسلم، ورقية وأم كلثوم المتزوج بها عثمان بعد الأولى.